В 1811 г. было решено построить для Санкт-Петербургской Духовной Академии отдельное здание. Было рассмотрено несколько архитектурных проектов, в итоге 19 января 1817 г. Александр I «утвердить изволил план архитектора Гваренги», а Л. Руска поручили «сочинить фасад для вышеозначенного плана».

Строительные работы вчерне были завершены осенью 1817 г., а к началу лета 1820 г. были закончены все отделочные работы.

Из перестроек здания наиболее значительной является возведение в 1881 г. трёхэтажных пристроек к ризалитам боковых корпусов для размещения в нём умывален.

После закрытия осенью 1918 г. Петроградской духовной академии часть её здания в июне 1919−1927 гг. занимал Центральный губернский приемно-распределительный пункт для нравственно дефективных мальчиков (детская трудовая колония). Присутствие большого количества вчерашних беспризорников не лучшим образом отразилось на сохранности интерьеров.

Домовый храм Двенадцати апостолов официально закрыли к середине 1919 г., а в конце 1922 г. был разобран и передан на склад его иконостас.

В ноябре 1927 г. здание Духовной академии передали северному факультету Ленинградского Восточного института им. А. С. Енукидзе, преобразованному 1 января 1930 г. в самостоятельный Институт народов Севера, который был закрыт в октябре 1941 г.

С осени 1941 г. здание использовалось под военный госпиталь, а после окончания Великой Отечественной войны оно несколько десятилетий было занято различными учебными заведениями.

Только в 1993 г. начался процесс возвращения здания Духовной академии, который длился больше 20 лет.

Сейчас часть помещений приспособлена под учебные классы для занятий студентов магистратуры заочного обучения, и часть занимает издательство Академии. Остальные ждут реставрации и ремонта.