Двухэтажный корпус был сооружён в течение одного строительного периода в течение 1717−1725 гг. Строительство велось сначала под руководством Доменико Трезини, а затем под наблюдением Теодора Швертфегера, хотя эскизы декоративных элементов по-прежнему создавались Д. Трезини.

Свое название Духовской корпус получил в XIX в., когда в 1822 г. первом из трёх его флигелей была устроена церковь во имя Сошествия Святого Духа (с пристройкой алтарной части с восточной стороны корпуса). Начиная с года освящения храма, в нём производились захоронения. Среди погребённых были архиереи (Петербургские митрополиты) и государственные деятели (среди них граф М. А. Милорадович, князь В. Л. Кочубей и князь Г. С. Волконский). Всего — более 150 захоронений (включая могилы в пристроенных в 1860-е — 1880-е гг. усыпальницах).

После 1918 г. начался интенсивный процесс изъятия зданий у Лавры. Однако ещё несколько лет Духовской корпус продолжал использоваться епархиальными службами. Лишь в январе 1936 г. богослужения в храме были прекращены, а помещения корпуса с этого момента поочерёдно принадлежали различным организациям, перестраивавшим здание под свои нужды.

В 1949 г. корпус вернули Ленинградскому епархиальному управлению. Начались ремонтно-восстановительные работы, при этом часть здания в январе 1966 г. была арендована городской станцией переливания крови № 1.

Полностью все флигели корпуса (кроме алтарной части Духовского храма, которая была передана в 2004 г.) были возвращены Лавре в январе 2000 г.